一款被「逼」出来的F-I-C药物：靶向两个降血压靶点，却获批了「降蛋白尿」适应症…
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14年的时间，一款潜在的重磅降压药，摇身一变，成为了肾内科用于降低蛋白尿的First-in-class药物。
图片来源：《黑客帝国》
Sparsentan的开发之旅颇为坎坷。根据智慧芽数据库显示，其原研企业为BMS，但何时立项已不可知，最初以PS433540为名公布1期临床数据时是在2007年，那时产品的归属权已在Pharmacopeia的手中。
Pharmacopeia这个名字不太好念，不过也不重要，因为一年后它就被Ligand制药并购了，PS433540随之到了Ligand的麾下，并在这里进展到了2b期临床阶段，然后，就被终结了降压的使命。
为什么一款疗效如此优秀的药物，会被终止开发相应适应症呢？将2b期临床结果公布时的官方新闻稿与获批上市时的新闻稿相对照，会发现其中的端倪——Sparsentan的安全性可能有问题。
根据2009年的新闻稿，Ligand指出，在临床试验中，大多数出现的不良事件程度为轻度或中度，包括了头痛和轻微的肌肉骨骼、呼吸系统不适，肝酶的增加没有超过正常上限的两倍。
而在加速批准时，其不良反应变成了外周水肿、低血压、头晕、高钾血症和贫血，同时，由于存在肝损伤和生殖风险，Sparsentan的处方需要经过FDA的REMS（风险评估和缓解策略）监测。
REMS监测是FDA在2007年出台的一项药物安全管理计划，用于监测那些有高概率发生严重不良反应的药物，例如沙利度胺。
REMS不是随便进的。截止2018年只有74款药物被纳入REMS监测，Sparsentan能进去，说明FDA对其态度非常谨慎，而这样的药物，如果做的是降压适应症，根本不可能有前途。
降压药的开发已经有了超过半个世纪的历史，高血压已经成为一种独立的慢性疾病，早降压早获益的观念也深入人心，患者有可能服用降压药数十年仍保持正常人的姿态。
在这种情况下，任何不良反应都可能会在时间尺度上被无比放大，ACEI类药物仅仅因为30%的咳嗽风险，就被同通路的ARB类药物压制得抬不起头；噻嗪类利尿剂有着良好的心衰保护作用，但却因为会加重肾脏负担，在肾内科地位卑微。
即便是间质性肺病这样的风险，在抗肿瘤领域仍能被认为瑕不掩瑜；而在慢病领域，存在肝损伤和生殖风险简直是灾难，更别提流程复杂的REMS系统引发的患者流失了。
或许在2009年，Ligand已经在2b期试验的后续分析里发现了端倪，因而终止了Sparsentan的开发计划。
好在另一家药企Retrophin及时站了出来，在3年后以7600万美元的总交易金额+9%的销售额分成从Ligand手里引进了这款药物。别看金额不小，但首付款只有100万美元。
一款已经做完2b期临床的药，首付款只要100万美元，跟白送一样。
Retrophin（在2020年更名为Travere）或许是看中了双靶点在肾病领域的潜力，花了11年的时间，硬生生把一个降压药，做成了降蛋白尿的药物。
不是所有降压药都能做出肾病适应症的，Sparsentan能转型成功，跟它拮抗的两个靶点血管紧张素受体Ⅱ的1型通路（AT1受体）、内皮素A（ETA）的特点有关，简单来说，这两个靶点都是“走肾”的。
先说AT1受体，拮抗AT1受体的目的，是为了阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）的运作。这是一个经典的血压升高通路，由于整个系统的主要流程在肾脏进行，而AT1受体也较多存在于肾脏，所以这条通路导致的血压升高对肾脏损害尤为严重。
单纯的AT1R拮抗剂就是ARB类降压药，如：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、阿利沙坦等。在ARB类降压药的开发途中，科学家们惊奇地发现，抑制RASS通路除了能降低血压，也能起到不错的肾保护作用。
相关药物的研究，如ONTARGET、IDNT、IRMA-2、RENNAL、Lozano和DETAIL研究均证实ACEI/ARB类降压药可降低糖尿病或肾病患者的蛋白尿和微量白蛋白尿水平。因此，指南也已经推荐在糖尿病合并高血压，尤其是合并肾病、代谢综合征、微量白蛋白尿或蛋白尿时首选ACEI或ARB，并推荐使用最大耐受剂量。
另一个靶点ETA，则是肺动脉高压的经典靶点，通过内皮素1（ET1）-内皮素受体系统产生作用。
ET1是一种血管收缩剂，通过与ETA和ETB受体结合而发挥作用。ET1–ETA受体系统能够导致血管收缩和全身血压升高。这对于维持正常的循环是有益的，但是当这个系统过度激活时，就会引起高血压和心血管疾病。
目前已上市的ETA拮抗剂都是基于这个原理治疗肺动脉高压，其中的代表产品就是波生坦。
其实，ET1-ETA这条通路还会影响肾脏的功能，例如，ET1可以通过ETA直接增加肾小球对白蛋白的通透性，并导致F-肌动蛋白细胞骨架的破坏。
所以，尽管是两个用于降压的靶点，但机理上二者都有肾脏保护的功能。在Sparsentan用于降压无望后，被逼无奈的科学家们将其改为降蛋白尿的药物，也就有迹可循。
2021年8月16日，Travere公布了Sparsentan治疗IgA肾病的3期临床试验PROTECT研究的中期结果。PROTECT研究达到了具有统计学意义的预先指定的中期主要疗效终点，治疗36周后，接受sparsentan的患者蛋白尿从基线平均减少49.8%，而接受厄贝沙坦治疗的患者蛋白尿从基线平均减少15.1%（p<0.0001）。
降蛋白尿的效果比活性对照药高了3倍！
回首Sparsentan的研发历程，这样的结果实在是来之不易。
从降压变成降蛋白尿，从心血管药物变成肾病药物，这种转变不可谓不大，谁能想到，一开始没被重视的肾脏机制，居然从“助攻”变“主攻”，成为了Sparsentan首个获批的适应症呢。
换个角度来看，这样“退一步海阔天空”的研发例子，历史上也有不少，最著名的就是“伟哥”，只不过以前都是老药新用，现在是老靶点新用。
如果我们的研发者还在为靶点扎堆而苦恼，不如想想看有没有老靶点翻新的机会，比如GLP-1治疗NASH、阿尔兹海默症；PD-L1治疗乙肝；鸡尾酒疗法治疗新冠......
以后的新药研发，可能要拼想象力了。
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